英文药名: Arcoxia (Etoricoxib Tablets)
中文药名: 依托昔布片
此药品需要处方品牌药生产厂家: Merck & Co. Inc.
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【通用名】：依托考昔片 【商品名】：安康信片 【英文名】：EtoricoxibTablets 【化学名】：依托考昔的化学名称：5-氯-6'-甲基-3-[4-(甲磺酰基)苯基-2，3'-联吡啶，分子式：C18H15ClN2O2S，分子量：358.84。 【主要成份】：主要成份依托考昔Etoricoxib 【性状】： 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。60mg规格：绿色片；90mg规格：白色片；120mg规格：淡绿色片。 依托考昔是一种非甾体抗炎药，在动物模型中它具有抗炎、镇痛和解热作用。在临床剂量范围之内或以上，本品是具有口服活性的、选择性环氧化酶-2抑制剂。目前已发现环氧化酶的2种亚型：环氧化酶1（COX-1）和环氧化酶2（COX-2）。COX-1参与胃粘膜细胞保护和血小板聚集等前列腺素介导的正常生理功能。非选择性非甾体抗炎药抑制了COX-1的产生，因此可引起胃粘膜损伤和血小板聚集作用减弱。COX-2主要参与炎性前列腺素的产生，引起疼痛、炎症和发热等。依托考昔是选择性的环氧化酶-2的抑制剂，可减轻这些症状和体征，降低胃肠道副作用且不影响血小板的功能。 根据临床药理研究，在每日剂量150mg之内，本品对COX-2的抑制作用呈现剂量依赖性，但对COX-1无抑制作用。 临床试验中，受试者分别给予本品每日120mg（每日1次）、萘普生500mg（每日2次）或安慰剂，检测胃粘膜活检标本中前列腺素合成水平。同安慰剂相比，本品并未抑制胃粘膜的前列腺素合成，而萘普生抑制了胃粘膜的前列腺素合成约80%。这些研究进一步支持本品是COX-2的选择性抑制剂。 血小板功能：在多剂量研究中，受试者每日服用本品150mg(共9天)，与安慰剂相比，出血时间没有受到影响。单剂量服药250mg或500mg对出血时间也没有影响。体内研究显示，在150mg剂量下，血药浓度达到稳态时，体外花生四烯酸或胶原介导的血小板聚集均未受到抑制。这些结果与本品的COX-2选择性一致。 致癌性：小鼠试验未发现依托考昔具有致癌作用。大鼠连续给药约2年，每日药物暴露量为人临床剂量（90mg）的6倍以上，可发生肝细胞和甲状腺滤泡细胞腺瘤。 据国外文献报道： 吸收-依托考昔口服吸收良好。平均口服生物利用度接近100%，在成人空腹口服120毫克每日1次直至达到稳态时，在给药约1小时(Tmax)后出现血浆峰值浓度（几何平均数Cmax=3.6mcg/mL）。几何平均数AUC0-24hr为37.8mcg/hr/mL。本品的药代动力学在临床剂量范围呈线性。 如果每日服用依托考昔120毫克，正常进餐对其吸收程度及吸收速率无明显影响。在临床试验中，服用依托考昔时可不考虑进餐情况。 在12名健康受试者中，无论单独给药、或与氢氧化镁/铝抗酸剂合用或与碳酸钙抗酸剂（中和约50mEq酸的能力）合用，依托考昔的药代动力学相似（AUC相当，Cmax约在20%以内）。 分布-依托考昔在0.05-5ug/mL的浓度范围内，92%与人体血浆蛋白结合。在人体，稳态时的分布容积（Vdss）约为120升。 依托考昔可通过大鼠和兔的胎盘，以及大鼠的血脑屏障。 代谢-本品代谢完全，尿中药物含量不足1%。主要代谢途径是由细胞色素P450(CYP)酶催化，形成6'-羟甲基衍生物。 在人体中已发现5种代谢产物，其主要代谢产物为6'-羧酸衍生物，由6'-羟甲基衍生物进一步氧化形成。这些主要代谢产物或检测不出活性，或仅有环氧化酶-2抑制剂的微弱活性。这些代谢产物均不抑制环氧化酶-1。 清除-在健康个体中，静脉给予单剂量25毫克放射标记的依托考昔，70%的放射活性在尿中，20%的放射活性在粪便中可检测出，多数以代谢产物的形式存在，药物原形不足2%。 依托考昔的清除几乎只以代谢产物的形式通过肾脏排泄。给予依托考昔120毫克每日1次，7天内可达稳态浓度。蓄积比约为2，相应的蓄积半衰期约为22小时。血浆清除率约为50mL/min。 本品适用于治疗急性痛风性关节炎。 使用选择性环氧化酶-2抑制剂处方应建立在对患者全面风险评估的基础上（参见[注意事项]）。本品用于口服，可与食物同服或单独服用。 急性痛风性关节炎-推荐剂量为120毫克，每日1次。本品120毫克只适用于症状急性发作期，最长使用8天。 使用剂量大于推荐剂量时，尚未证实有更好的疗效或目前尚未研究。因此，上述剂量是最大推荐剂量。 因为选择性环氧化酶-2抑制剂的心血管危险性会随剂量升高和用药时间延长而增加，所以应尽可能减短用药时间和使用每日最低有效剂量。应定期评估患者症状的缓解情况和患者对治疗的反应。（见注意事项） 老年人、性别、种族-老年人、不同性别和种族的人群均不需调整剂量。 肝功能不全-轻度肝功能不全患者（ChildPugh评分5-6），本品使用剂量不应超过60毫克每日1次。中度肝功能不全患者（ChildPugh评分7-9），应当减量，不应超过隔日60毫克。对重度肝功能不全患者（ChildPugh评分>9），目前尚无临床或药代动力学资料。（见注意事项） 肾功能不全-患有晚期肾脏疾病(肌酐清除率<30mL/min)的患者不推荐使用本品。对于轻度肾功能不全(肌酐清除率≥30mL/min)不需要调整剂量。(见注意事项)任何疑问，请遵医嘱！ 据国外文献报道，在临床试验中，对约4800例个体进行了安全性评价，包括约3400例骨关节炎、风湿性关节炎或慢性腰背痛的患者（约600例骨关节炎或风湿性关节炎患者治疗达1年或更长时间）。 在对骨关节炎、风湿性关节炎或慢性腰背痛患者中进行的长达12周的数项临床研究中报告的与药物相关的不良事件，用本品治疗的患者中发生率≥1%，且高于安慰剂组的不良事件包括：无力/疲乏、头晕、下肢水肿、高血压、消化不良、胃灼热、恶心、头痛、谷丙转氨酶(ALT)增高和谷草转氨酶(AST)增高等。 骨关节炎或风湿性关节炎患者使用本品治疗1年或更长时间，其不良事件的发生情况相类似。 在23504位患者参与的以心血管事件作为研究终点的MEDAL研究中，比较依托考昔每日60或90毫克和双氯芬酸钠每日150毫克治疗骨关节炎或类风湿关节炎患者的安全性（平均治疗期为20个月）。研究记录严重不良事件和因任何不良事件而终止试验的事件，依托考昔和双氯芬酸钠引起血栓性心血管严重不良事件的发生率类似。2个治疗组高血压不良事件引起的终止研究的发生率都低于3%，但依托考昔60和90毫克因高血压终止研究的发生率显著高于双氯芬酸钠。充血性心力衰竭不良事件发生率（终止和严重事件）和水肿引起的终止研究发生率，依托考昔60毫克和双氯芬酸钠相似，依托考昔90毫克高于双氯芬酸钠。心房颤动引起的终止研究发生率依托考昔高于双氯芬酸钠。 在对7111例骨关节炎患者（EDGE研究；平均治疗期9个月）和4086例类风湿关节炎患者（EDGEII研究；平均治疗期19个月）的EDGE和EDGEII研究中，比较了依托考昔每日90毫克（相当于骨关节炎推荐剂量的1.5-3倍）和双氯芬酸钠每日150毫克的胃肠道耐受性。在2个研究中，本品的不良事件发生情况大致类似于IIb或III期安慰剂对照的临床研究；然而，本品每日90毫克高血压和水肿不良事件发生率高于双氯芬酸每日150毫克。2个治疗组关于血栓性心血管严重不良事件的发生率类似。 在最初的临床研究中，约3100位患者每日接受本品≥60毫克治疗12周或更长时间，依托考昔≥60毫克治疗组与非甾体抗炎药组（不含非萘普生）之间关于血栓性心血管严重不良事件的发生率没有显著性差异，但高于萘普生500毫克每日2次治疗组。 在一项强直脊椎炎的临床研究中，126名患者接受本品90毫克每日1次治疗长达1年，此研究中的不良反应发生情况与骨关节炎、类风湿关节炎、慢性腰背痛的研究结果类似。 在一项急性痛风性关节炎的临床研究中，患者接受本品120毫克每日1次治疗8天，该研究不良事件发生情况与骨关节炎、风湿性关节炎和慢性腰背痛的研究报告类似。 在急性镇痛临床研究中，患者接受本品120毫克每日1次治疗1-7天，这些研究中的不良事件发生情况大致类似于骨关节炎、风湿性关节炎和慢性腰背痛研究的综合报告。 上市后用药经验：本品上市后有下列不良反应的报道： 血液、淋巴系统异常：血小板减少症。 免疫系统异常：超敏反应，过敏性或类过敏性样反应，休克。 精神异常：焦虑，失眠，意识错乱，幻觉。 神经系统异常：味觉障碍，嗜睡。 心脏异常：充血性心衰，心悸。 血管异常：高血压危象。 呼吸、胸部和纵隔异常：支气管痉挛。 胃肠道异常：腹痛，口腔溃疡，消化道溃疡包括穿孔和出血（主要发生在老年患者），呕吐， 腹泻。 肝胆异常：肝炎。 皮肤和皮下组织异常：血管性水肿，瘙痒，皮疹，Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死溶解症，风疹。 肾脏和泌尿系统异常：肾功能不全，包括肾衰，一般在停药后可恢复（见注意事项）。 临床试验提示，相比于安慰剂和一些非甾体抗炎药（萘普生），选择性环氧化酶-2抑制剂发生血栓事件（尤其是心肌梗塞和中风）的危险性较高。因为选择性环氧化酶-2抑制剂的心血管危险性可能会随剂量升高和用药时间延长而增加，所以应尽可能缩短用药时间和使用每日最低有效剂量。应定期评估患者症状的缓解情况和患者对治疗的反应。 伴有明显的心血管事件危险因素（如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟）或末梢动脉病的患者必须慎用本品。 选择性环氧化酶-2抑制剂没有抑制血小板凝集的作用，因而不能替代阿司匹林用于心血管事件的预防。本品是这一类药物中的一种，不能抑制血小板凝集，所以不能停止抗血小板治疗。 当依托考昔、其他选择性环氧化酶-2抑制剂和非甾体抗炎药与阿司匹林（即使是最低剂量）合用时，发生胃肠道不良事件（胃肠道溃疡或其他胃肠道并发症）的危险性增高。选择性环氧化酶-2抑制剂与阿司匹林合用对比于非甾体抗炎药与阿司匹林合用对胃肠道安全性影响的差异还未在长期临床研究中评价过。 对晚期肾脏疾病患者，不推荐用本品治疗。肌酐清除率<30mL/min的患者应用本品的临床经验非常有限。如必须用本品开始治疗这些患者，建议密切监测患者的肾功能。 非甾体抗炎药的长期使用可导致肾乳头坏死和其它肾脏损伤。肾脏分泌的前列腺素可能对维持肾灌注起到代偿作用。因此，在肾脏灌注受损时，使用本品可导致前列腺素生成减少，继而使肾血流量减少，从而损害了肾功能。对这种反应敏感的患者包括已患有明显肾功能不全、失代偿性心衰或肝硬化的患者。对这些患者应考虑监测肾功能。与能抑制前列腺素合成的其它已知药物一样，停用本品后，可望恢复到治疗前状态。 对明显脱水的患者，应当谨慎使用本品。建议在开始用本品治疗前进行补液。 与已知能抑制前列腺素合成的其他药物一样，一些患者服用本品后可观察到体液潴留、水肿和高血压。对原患有水肿、高血压或心衰的患者使用本品时，应考虑到体液潴留、水肿或高血压的可能性。本品在高剂量时，与一些非甾体抗炎药和其他选择性环氧化酶－2抑制剂相比，可能会更经常发生高血压或发生较严重的高血压，因此使用本品治疗时，要密切注意血压监测。如果血压明显升高，须考虑其他治疗。 某些患者可能会发生与治疗无关的上消化道溃疡/溃疡并发症。虽然不排除依托考昔存在发生胃肠道不良反应的可能性，但是MEDAL项目的结果显示，患者服用依托考昔60毫克或90毫克每日1次，发生胃肠道不良反应的危险性明显低于双氯芬酸钠每日150毫克。在布洛芬和萘普生的临床研究中，服用本品120毫克每日1次的患者发生内窥镜所能检测到的上消化道溃疡的危险性低于应用非选择性非甾体抗炎药的患者，但高于安慰剂组。用本品治疗的患者中有上消化道溃疡/溃疡并发症发生，这些事件可以发生在使用的任何时间而没有任何预先征兆。除了药物因素，既往有胃肠道穿孔、溃疡和出血（PUB）史的患者以及年龄大于65岁的患者发生PUB的危险性较高，与服用本品治疗无关。 在服用本品每日60毫克和90毫克长达1年的临床研究中，发现约1%的患者出现谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶增高（约为正常上限的3倍或以上）。在药物对照的临床研究中，用本品每日60和90毫克治疗的患者中谷草转氨酶和/或谷丙转氨酶增高的发生率与用萘普生每日1000毫克治疗组的患者发生率相似，但要显著低于双氯芬酸150毫克组的发生率。在用本品治疗的患者中，谷草转氨酶和/或谷丙转氨酶增高都可恢复，其中大约半数患者在继续治疗期间谷草转氨酶和/或谷丙转氨酶恢复正常。 对症状和/或体征提示肝功能异常，或经化验证实肝功能异常的患者，应评估有无肝功能持续异常。如果肝功能持续异常（正常上限的3倍），应当停用本品治疗。 对既往曾因水杨酸盐或非选择性环氧化酶抑制剂而导致急性哮喘发作、荨麻疹或鼻炎的患者，应慎用本品。由于这些反应的病理生理机制尚不清楚，医生应当权衡应用本品的益处与潜在危险。 当老年人和有肾脏、肝脏或心脏功能障碍的患者使用本品时，应当维持适当监测。如果治疗过程中出现恶化，应采取适当的措施，包括终止治疗。 据上市后药物监测报道，与使用非甾体抗炎药和某些选择性环氧化酶-2抑制剂有关的严重皮肤反应，包括剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症在内的部分致命性反应（参见[不良反应]）极为罕见。这些严重事件可以发生在没有任何预兆的情况下，患者在治疗期早期出现这些不良反应时的危险性最高，大多数病例在治疗开始的最初1个月内发生。已经报道接受依托考昔治疗的患者出现严重的超敏反应（例如过敏反应和血管性水肿，参见[不良反应]）。某些选择性环氧化酶-2抑制剂可以增加有药物过敏史的患者诱发皮肤反应的危险性。应该在首次出现皮疹、粘膜损伤或任何其它过敏症的征候时停止使用依托考昔。 此外，在进行抗感染治疗的患者应用本品时应注意，本品可能会掩盖感染的发热体征。 以下患者禁用本品：对本品过敏者；充血性心衰患者（纽约心脏病学会[NYHA]心功能分级II-IV）；确诊的缺血性心脏病，外周动脉疾病和/或脑血管病患者（包括近期进行过冠状动脉搭桥术或血管成形术的患者）。 孕妇：大鼠的生殖研究表明，用本品剂量高达15mg/kg/天[相当于人体剂量（90毫克）的1.5倍]时，未发现发育异常。兔实验研究中，应用剂量约相当于人体剂量（90毫克）的2倍时，发现了很低发生率的心血管畸形和（植入后）失败发生率的增加，而在剂量约相当于或低于每日人体剂量（90毫克）时未发现发育异常。虽然动物生殖研究并不总能预见人类的反应，但尚未对妊娠妇女进行适当的、严格对照的研究。因此在妊娠的前6个月，只有当可能获得的益处大于对胎儿的潜在危险时，才能应用本品。 哺乳期妇女：哺乳期大鼠乳汁中可见本品分泌。尚不清楚本品是否经人类乳汁分泌。由于很多药物可经人类乳汁分泌，而且抑制前列素合成的药物对哺乳期的婴儿可能有不良影响，应当考虑药物对母亲的作用以决定是终止哺乳还是停药。 尚未确立本品在儿童患者中的安全性和疗效。 老年人(65岁及以上)的药代动力学特性与年轻人类似。临床研究显示，老年患者比年轻患者有更高的不良事件发生率；依托考昔组和对照组对于老年患者和年轻患者之间的差异是相似的。不能排除某些老年患者有更高的敏感性。 华法林-长期使用华法林治疗稳定的患者应用本品每日120毫克，凝血酶原时间国际标准化比率（INR）约增高13%。对接受华法林或类似药物治疗的患者，开始用本品治疗或改变治疗方案时，应当监测INR值，尤其是在初始的几天。 利福平-利福平是肝代谢的强诱导剂，本品与之合用可使本品血浆曲线下面积（AUC）降低65%。当本品与利福平合用时应考虑到其相互作用。 氨甲蝶呤-有2项研究观察了使用氨甲蝶呤7.5-20毫克每周1次的类风湿关节炎患者，使用本品60、90或120毫克每日1次共用7天的情况。本品在60和90毫克水平对氨甲蝶呤血浆浓度（测定AUC）及肾脏清除率没有影响。其中一项研究中，本品120毫克对氨甲蝶呤血浆浓度（测定AUC）或肾脏清除率没有影响。另一项研究中，本品120毫克使氨甲蝶呤血浆浓度增加了28%（测定AUC），并使氨甲蝶呤肾脏清除率降低了13%。当本品使用剂量大于90毫克/日并与氨甲蝶呤合用时，应考虑监测氨甲蝶呤相关的副作用。 利尿剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素II拮抗剂（AIIAs）-有报告表明，非甾体抗炎药包括环氧化酶-2选择性抑制剂可以降低利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II拮抗剂的降压效应。当本品与这些产品同时应用时，应考虑其相互作用。 正在使用非甾体抗炎药包括选择性环氧化酶-2抑制剂治疗的一些肾功能不全的患者（例如，老年患者或血管容积缺乏患者，接受利尿剂治疗的患者），合用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II拮抗剂可能会导致肾功能的进一步受损，包括可能出现的急性肾功能衰竭。通常情况下此反应是可逆的。因此，尤其是老年患者，联合用药应该谨慎。 锂盐-有报告表明，非选择性非甾体抗炎药和环氧化酶-2选择性抑制剂可使锂盐血浆水平增高。对同时服用本品和锂盐的患者，应考虑到这种相互作用。 阿司匹林-本品可以与预防心血管事件的小剂量阿司匹林同时应用。然而与小剂量阿司匹林合用时，胃肠道溃疡或其它并发症发生率比单独使用本品增加。在稳定状态下，本品120毫克每日1次对小剂量的阿司匹林（81毫克每日1次）的抗血小板活性没有影响（注意事项）。 口服避孕药-同时应用本品60毫克及含有35微克的乙炔雌二醇（EE）和0.5-1毫克的炔诺酮口服避孕药共21天，可使EE稳定状态下的AUC0-24hr增加37％；本品120毫克及同样的口服避孕药同时或间隔12小时服用，可使EE稳定状态下的AUC0-24hr增加50-60%；口服避孕药与本品同时服用时，需考虑到EE浓度的升高。EE浓度的升高会增加口服避孕药相关不良事件（如在高危女性中的静脉血栓-栓塞事件）的发生率。 激素替代治疗-同时使用本品120毫克和结合雌激素（0.625毫克倍美力组成的激素替代治疗）替代治疗达28天，可使非结合的雌酮、马烯雌酮和17-β-雌二醇的平均稳态AUC0-24hr分别增加41％、76％和22％。对本品长期用药推荐剂量（60毫克和90毫克）与之合并用药还未进行研究。本品120毫克对这些雌激素AUC0-24hr的影响与倍美力单独用药且剂量从0.625mg升至1.5mg相比，少于后者的一半。这些指标升高的临床意义尚不清楚，而且尚未研究过较高剂量的倍美力与本品合用的情况。在选择绝经后激素替代治疗与本品同时服用时，需考虑到雌激素浓度的升高。 其它-在药物相互作用的研究中，本品对强的松/强的松龙或地高辛的药代动力学不产生具有临床意义的影响。 抗酸剂和酮康唑（CYP3A4强抑制剂）对本品的药代动力学不产生具有临床意义的影响。 在临床试验中，单次使用本品剂量达500毫克和多次使用本品剂量达150毫克/日，共21天，未发生明显的毒性作用。虽然大多数病例中并没有报道不良反应事件发生，但已经有了本品急性过量的报道。大多数经常观察到的不良事件符合本品的安全性。（例如，胃肠道反应，肾血管反应）。 如发生过量，可采取常规的治疗措施，如从胃肠道中清除未被吸收的药物，给予临床监测，必要时使用支持治疗。 本品不能被血液透析清除，目前尚不清楚是否可被腹膜透析清除。 密闭，30°C以下贮存。原包装保存。 急性痛风性关节炎：在治疗中重度疼痛发作的患者(大约150名急性痛风性关节炎患者)时，依托考昔(120mg，每日1次)治疗8天后，减轻关节疼痛和炎症(触痛、肿胀和红斑)的程度与吲哚美辛（150mg，每日3次)相似。在治疗开始后4小时(首次测定)即观察到疼痛减轻。 专题研究-依托考昔和双氯芬酸治疗关节炎的国际性长期(MEDAL)研究项目：MEDAL是一项前瞻性的研究项目，对3项独立，随机、双盲、活性对照药物(双氯芬酸)对照试验(MEDAL研究、EDGEII和EDGE)的综合数据来评价心血管的安全性结果。MEDAL项目也评价了上、下消化道的安全性。该项目入选34701名骨关节炎（OA）和类风湿关节炎（RA）患者，相对于双氯芬酸(150mg，每日1次)治疗，这些患者用依托考昔60mg，每日1次(OA)或者依托考昔90mg，每日1次(OA和RA，剂量为推荐用于OA剂量的1.5-3倍)治疗，平均治疗大约18个月；大约12800名患者的药物治疗时间超过了24个月，其中一些患者接受了42个月以上的治疗。 入选该项目的患者具有广泛的心血管和消化道基线风险因素。大约47%的患者具有高血压病史，约12%的患者具有症状性动脉粥样硬化冠心病(ASCVD)史，约38%的患者在基线时的心血管风险因素增加[定义为既往有症状性ASCVD病史或者在以下5项(高血压病史、糖尿病病史、血脂异常症病史、心血管疾病家族史、吸烟)中具有≥2项的心血管风险因素]。在筛选前的6个月内发生过心肌梗塞、冠状动脉旁路移植术或者经皮冠状动脉介入术的患者被排除在外。在试验中允许服用胃粘膜保护剂和小剂量阿司匹林，大约50%患者使用了胃粘膜保护剂，大约35%患者使用了小剂量阿司匹林。在试验中，依托考昔60mg和90mg显示出与双氯芬酸相似的疗效。 下文总结了心血管和消化道安全性数据。其他重要的安全性数据(包括肾血管数据)见副作用。 心血管数据：MEDAL项目显示，确诊的血栓性心血管严重不良事件(包括心脏、脑血管和外周血管事件)在依托考昔与双氯芬酸之间的发生率相近(见下表)。对于主要研究终点(确诊的血栓性心血管事件)，在预定的主要分析中，依托考昔与双氯芬酸之间的相对危险度为0.95(95%置信区间：0.81，1.11)。在依托考昔与双氯芬酸之间，不同类型栓塞性事件(例如心肌梗塞和中风)的事件比率也相近。在整个试验期间，包括治疗超过24个月的部分患者，依托考昔与双氯芬酸之间血栓性心血管事件的发生率相似。在所有亚组分析中，包括所有基线心血管危险性的患者，栓塞性事件比率在依托考昔与双氯芬酸之间没有明显差异。依托考昔与双氯芬酸治疗组之间的心血管死亡率以及总死亡率相近。 消化道数据：对于确诊的上消化道临床事件(穿孔、溃疡和出血)，依托考昔的每100病人-年的发生率为0.67(95%置信区间：0.57，0.77)，双氯芬酸为0.97(95%置信区间：0.85，1.10)，相对危险度为0.69(95%置信区间：0.57，0.83)。依托考昔与双氯芬酸之间出现复杂上消化道临床事件的每100病人-年的发生率相近(0.30与0.32)。由于上消化道事件的风险随年龄增加而增加，因此在老年患者中评价了这些事件的比率。在≥75岁患者中观察到了最高程度的风险降低；对于确诊上消化道临床事件的每100病人-年发生率，依托考昔低于双氯芬酸(1.35［95%置信区间0.94，1.87］与2.78［95%置信区间2.14，3.56］)。还在同时服用小剂量阿司匹林和/或胃粘膜保护剂的患者中评价了确诊上消化道事件的比率，结果见下表。在依托考昔与双氯芬酸之间，每100病人-年中发生的确诊上消化道临床事件比率为0.32［95%置信区间0.25，0.39］与0.38［95%置信区间0.31，0.46］，相对危险度为0.84(95%置信区间：0.63，1.13)。 消化道耐受性定义为患者由于任何临床(例如消化不良、腹部疼痛、溃疡)或实验室检查(例如ALT、AST升高)消化道不良事件(包括肝脏事件)而中止试验。在MEDAL项目之内的各个不同试验中也评价了消化道耐受性。EDGE和EDGEII研究将消化道耐受性作为主要研究终点进行评价。这2项研究在OA(EDGE)和RA(EDGEII)患者中对依托考昔(90mg，每日1次)与双氯芬酸(150mg，每日1次)进行了比较。MEDAL项目的次要研究目的是为了比较依托考昔60mg(OA)或者90mg(OA和RA)与双氯芬酸(150mg，每日1次)之间的消化道耐受性差异。在所有3项试验中，与双氯芬酸相比，依托考昔表现出更好的消化道耐受性(p<0.001；)。在复合终点的临床和实验室方面，依托考昔均具有更好的消化道耐受性。 在MEDAL项目的每个研究中，也评价了导致试验中止的肝脏相关不良事件。在这所有3项研究中，对于OA和RA患者，依托考昔60和90mg治疗组中试验中止的发生率明显低于双氯芬酸150mg治疗组。 心血管事件综合分析：在最初的临床发展研究中，约3100位患者每日接受本品≥60毫克治疗12周或更长时间，给予依托考昔≥60毫克或非萘普生的非甾体抗炎药的患者之间血栓性心血管严重不良事件的发生率没有显著性差异。患者给予依托考昔发生这些事件的比率高于给予萘普生500毫克每日2次。对于具有发生血栓栓塞事件危险因素的患者来说，一些对COX-1有抑制作用的非甾体抗炎药和选择性COX-2抑制剂在这些患者之间的抗血小板活性差异可能具有临床意义。选择性COX-2抑制剂减少了全身(可能为内皮)环前列腺素的形成，但不影响血小板血栓素。 其他消化道安全性数据：开展以下特殊试验以评价COX-2抑制剂依托考昔的消化道毒性是否低于非选择性非甾体抗炎药。 在类风湿关节炎或骨关节炎患者中进行上消化道内窥镜检查：在2项为期12周的双盲内窥镜检查研究中，依托考昔(120mg，每日1次)治疗患者的胃与十二指肠溃疡累积发生率低于用非选择性非甾体抗炎药(萘普生500mg，每日2次或者布洛芬800mg，每日3次)治疗患者的发生率。在研究1中，700名OA或者RA患者接受了治疗，研究2中有655名OA患者接受了治疗。与安慰剂相比，接受依托考昔治疗的患者具有更高的消化道溃疡累积发生率。 2项内窥镜检查研究包括以下具有较高消化道溃疡风险的患者：活性幽门螺杆菌感染患者；基线有胃十二指肠糜烂；既往有穿孔、溃疡或出血病史；和/或伴随使用皮质类固醇。400名(28%)患者的年龄大于等于65岁。在这些风险较高的亚组中，依托考昔优于萘普生或布洛芬。 消化道安全性汇总分析：包括4周或更长时间的所有IIb-V期临床研究(除了MEDAL项目试验)的汇总分析中，比较了非选择性非甾体抗炎药(萘普生1000mg每日1次，双氯芬酸150mg每日1次和布洛芬2400mg每日1次；总数=2967名患者，平均治疗时间大约为182天)与依托考昔多剂量给药(剂量范围为30-120mg，每日1次，N=4107名患者，平均治疗时间大约为220天)之间的PUB事件(胃与十二指肠穿孔、症状性消化道溃疡或上消化道出血)发生率。在治疗第1年期间，依托考昔治疗组中确诊的PUB事件发生率大约为非选择性非甾体抗炎药治疗组中的一半(对于依托考昔，每100病人-年发生1.13次事件，对于非甾体抗炎药，每100病人-年发生2.64次事件；相对危险度为0.47［95%置信区间：0.28，0.76］)。在整个随访期间，结果相一致。 消化道临床耐受性汇总分析：在大约4000名OA、RA或慢性腰背部疼痛患者中开展了8项临床试验，针对这8项试验的预定汇总分析中评价了以下终点的发生率：1)因上消化道症状中止试验；2)因任何消化道不良事件而中止试验；3)使用了新的胃粘膜保护剂(包括H2受体拮抗剂、米索前列醇和质子泵抑制剂)；4)使用了任何新的消化道药物。与用非选择性非甾体抗炎药(萘普生500mg，每日2次或双氯芬酸50mg，每日3次)治疗的患者相比，依托考昔(60、90或120mg/日)治疗的患者中出现这些终点的风险大约减少50%。依托考昔与安慰剂之间在统计学上没有显著差异。 在健康受试者中评价粪便潜血性失血：1项在62名健康男性中的研究，对于接受依托考昔120mg，每日1次，布洛芬2400mg，每日1次，以及安慰剂的受试者，通过利用51Cr-标记的红细胞来评价整个消化道的粘膜完整性和粪便潜血性失血。与安慰剂治疗的受试者相比，受试者用依托考昔120mg治疗4周后，粪便潜血性失血量没有明显增加。相反，相对于接受安慰剂和依托考昔的受试者，布洛芬（2400mg，每日1次）产生明显的粪便潜血性失血量增加。 老年受试者中的肾功能研究：1项随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验中评价了60-85岁受试者接受依托考昔(90mg)、塞来昔布(200mg，每日2次)、萘普生(500mg，每日2次)和安慰剂治疗15天时对排钠、血压和其他肾功能参数的影响，受试者每日服用200-mEq的钠。 在2周治疗期中，依托考昔、塞来昔布和萘普生对尿钠排泄的影响相似。相对于安慰剂，所有活性对照药物可使收缩压升高；但依托考昔与塞来昔布以及萘普生相比较时，第14天的血压增加结果(收缩压相对于基线水平的平均改变：依托考昔7.7mmHg、塞来昔布2.4mmHg、萘普生3.6mmHg)具有统计学意义。 遗传毒性：依托考昔无遗传毒性和致突变作用。 生殖毒性：大鼠研究表明，给药量达15mg/kg/天（暴露量约为人体服药90mg时暴露量的1.5倍）时未发现发育异常。在家兔试验中，当药物暴露量约为人体服药90mg时暴露量的2倍时，发现了低发生率的心血管畸形和着床后丢失增加。在药物暴露量相当于或低于人体服药90mg时的暴露量时，未发现发育异常。 依托考昔可随哺乳期大鼠的乳汁分泌。 任何人都可以在白求恩药房买到依托昔布片。加拿大白求恩药房提供质量有保障的依托昔布片，购买依托昔布片的便捷的方法是登录到 www.bqnyaofang.com 在线下订单（首先新用户注册，然后将药品加入购物车）。可以通过国内银行转帐或国际汇款，您可以轻松拿到所订药品。 如果您在白求恩药房购买依托昔布片，您不仅可以得到品质的保证，而且还可以节省大把的金钱。 |
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